近年の「腸活」や「菌活」ブームにより、自分の腸に関心を持ち、腸に良いとされる食を積極的に選択する人が増えてきました。私たちの腸の中には、およそ1000種類(lèi)、40兆個(gè)とも見(jiàn)積もられる細(xì)菌（腸內(nèi)細(xì)菌）が棲んでいます。この腸內(nèi)細(xì)菌の群集のことを腸內(nèi)細(xì)菌叢（腸內(nèi)フローラ）と言います。この腸內(nèi)フローラを四半世紀(jì)にわたって研究してきたのが、慶應(yīng)義塾大學(xué)先端生命科學(xué)研究所 福田 真嗣 特任教授です。アジレントの質(zhì)量分析計(jì)を研究に活用されている福田特任教授に、腸內(nèi)フローラの研究や、その研究成果の社會(huì)実裝についてお伺いしました。福田特任教授のチームによる最近の研究成果「短鎖脂肪酸と膽汁酸の同時(shí)定量法の分析メソッド開(kāi)発」においては、アジレントのアプリケーションエンジニアも継続的にサポートを続けてきました。

慶應(yīng)義塾大學(xué) 先端生命科學(xué)研究所 福田 真嗣 特任教授

「もう1つの臓器?」：腸內(nèi)フローラの謎を解き明かす

昨今、様々な領(lǐng)域の研究者が腸內(nèi)フローラの研究に取り組んでいます。腸內(nèi)フローラの研究が盛んになっているのはなぜでしょうか。腸內(nèi)フローラは、胃や小腸で消化?吸収されなかった未消化物をエサにして化合物（代謝物質(zhì)）を作り出します。その代謝物質(zhì)は、血液を通じて全身をめぐることになります。腸內(nèi)フローラは、代謝物質(zhì)を作り全身に送り出す機(jī)能を持った、いわば「もう１つの臓器?」と捉えることもできます。腸內(nèi)フローラとそれが作り出した代謝物質(zhì)が、免疫、代謝、脳など、ヒトの體の様々な機(jī)能に影響を及ぼすことが解き明かされるにつれ、ゲノム、免疫、代謝、脳、バイオインフォマティクス???? などの異分野の研究者もますます腸內(nèi)フローラ研究に関心を示すようになっています。腸內(nèi)フローラ研究を推進(jìn)することで「もう1つの臓器?」の機(jī)能解明が進(jìn)めば、その研究成果は私たちの「生活の質(zhì)」、「生命の質(zhì)」、「人生の質(zhì)」 (Quality of life) に貢獻(xiàn)することになります。腸內(nèi)フローラの正しい理解とコントロールが、健康維持や病気の予防?治療につながることが徐々に明らかになってきています。

腸內(nèi)フローラが作り出す代謝物質(zhì)のなかには、酢酸、プロピオン酸、酪酸といった、短鎖脂肪酸と呼ばれる化合物があります。短鎖脂肪酸は私たちの健康に大きく貢獻(xiàn)することが様々な研究により明らかになっていることから、ヘルスケア領(lǐng)域においても注目を集めています。福田特任教授自身も、2011年、ビフィズス菌が作る酢酸が腸管上皮細(xì)胞に作用して腸管出血性大腸菌O157:H7による腸管感染癥を抑制するという研究成果をnature誌に発表し、2013年には腸內(nèi)細(xì)菌が作る酪酸がアレルギーなどを抑える役割を擔(dān)う制御性T細(xì)胞の分化誘導(dǎo)を促進(jìn)することを明らかにし、この研究成果もnature誌に報(bào)告しました。このように短鎖脂肪酸の有用性を次々と明らかにしてきました。

腸內(nèi)フローラ研究の発展を支えた技術(shù)とは

短鎖脂肪酸を含む腸內(nèi)環(huán)境について大學(xué)生の頃から四半世紀(jì)にわたり研究を続けている福田特任教授は、學(xué)生時(shí)代と最近の研究の違いをこう話(huà)します。

「データ駆動(dòng)型のオミクス研究が可能になる前は、注目した遺伝子/タンパク質(zhì)/代謝物質(zhì)についてのみ評(píng)価を行う仮説検証型の研究が主流でした。そのため『良い影響を及ぼしているのは短鎖脂肪酸ではなく、分析されていない他の物質(zhì)の可能性はないのか？』と聞かれても、明確に回答することはできませんでした。しかし、2000年代以降の技術(shù)革新により可能になったオミクス研究では、網(wǎng)羅的な解析を?qū)g施することで、結(jié)果として他の物質(zhì)ではなく短鎖脂肪酸が確実に重要であることを証明できるようになりました。」

福田特任教授の話(huà)す「研究の違い」をもたらした網(wǎng)羅的解析は、分析裝置とコンピューターサイエンスの進(jìn)展があったからこそ実現(xiàn)できたものだと言えます。腸內(nèi)フローラ研究の領(lǐng)域では、2000年代中盤(pán)までに、次世代シーケンサー (NGS) により腸內(nèi)に存在する細(xì)菌の遺伝子を網(wǎng)羅的に調(diào)べる「メタゲノム解析」と、核磁気共鳴裝置 (NMR) や質(zhì)量分析計(jì)を用いて腸內(nèi)細(xì)菌によって作り出された代謝物質(zhì)を網(wǎng)羅的に調(diào)べる「メタボローム解析」が、本格的に活用されるようになりました。網(wǎng)羅的解析により得られた大量のデータを処理するバイオインフォマティクスの発展も研究に大きく貢獻(xiàn)しました。

メタボローム解析において、福田特任教授は、サンプルを非侵襲で分析でき短時(shí)間でも測(cè)定結(jié)果が得られるNMRと、比較的高感度な分析が可能な質(zhì)量分析計(jì)とを目的に応じて使い分けています。さらに、質(zhì)量分析計(jì)は、揮発性化合物の分析に向いているガスクロマトグラフ質(zhì)量分析計(jì) (GC/MS)、中性物質(zhì)や脂質(zhì)の分析に適した液體クロマトグラフ質(zhì)量分析計(jì) (LC/MS)、イオン性化合物の分離に優(yōu)れたキャピラリー電気泳動(dòng)質(zhì)量分析計(jì) (CE/MS) があり、慶應(yīng)義塾大學(xué) 先端生命科學(xué)研究所にはアジレント?テクノロジーの質(zhì)量分析計(jì)が多數(shù)導(dǎo)入されています。福田特任教授も、これらの質(zhì)量分析計(jì)を目的に応じて使い分けながらメタボローム解析を行っています。

病気ゼロ社會(huì)の実現(xiàn)を目指した取り組み

福田特任教授は大學(xué)で腸內(nèi)環(huán)境研究を進(jìn)めるとともに、2015年に自ら立ち上げた株式會(huì)社メタジェンの代表取締役社長(zhǎng)CEO（最高経営責(zé)任者）を務(wù)めています。なぜ研究者と経営者の二足の草鞋を履くのでしょうか。サイエンスは人類(lèi)のためにあると考える福田特任教授は、研究成果を社會(huì)実裝することも自身の役割だと考えているからです。そこで、大學(xué)で腸內(nèi)環(huán)境研究を続けつつ、メタジェンでその研究成果をシームレスに社會(huì)実裝することで、同社のグループビジョンである「病気ゼロ社會(huì)」の実現(xiàn)を目指しています。

病気ゼロ社會(huì)を?qū)g現(xiàn)するには、病気の人を治す「治療」と、日頃から健康を維持する「予防」の2つのアプローチが必要です。予防という観點(diǎn)で、メタジェンでは、個(gè)人の腸內(nèi)フローラのパターンにあったヘルスケアを?qū)g現(xiàn)する「層別化ヘルスケア」、さらには求める方向に腸內(nèi)環(huán)境を制御する「腸內(nèi)デザイン?」を推進(jìn)しています。この実現(xiàn)にあたっては、自分の腸內(nèi)にどんな細(xì)菌が棲んでいるのかを見(jiàn)て（見(jiàn)る）、腸內(nèi)で何が起きており、自分にとって最適なアプローチを知り（知る）、病気につながる細(xì)菌を減らしたり、ヒトにとって有用な細(xì)菌を増やしたりする（操る）必要があります。

自分の腸內(nèi)にどんな細(xì)菌が棲んでいるのかは、便をサンプルとする腸內(nèi)フローラ検査で調(diào)べることができます。便は健康に関する情報(bào)が詰まった「茶色い寶石?」とも言えます。しかし、自分の腸內(nèi)にどんな細(xì)菌が棲んでいるのかを知っている人はまだ多くはありません?，F(xiàn)狀、自分の腸內(nèi)フローラのパターンを知っている日本人は全人口の0.1 %程度と見(jiàn)積もられています。「自分の血液型を知っている人の數(shù)と比べたら、自分の腸內(nèi)フローラのパターンを知っている人の數(shù)は圧倒的に少ない」と、福田特任教授は言います。しかし、自分の腸內(nèi)フローラを知ることを文化として定著させるべく、著実に歩みを進(jìn)めています。その一例が、メタジェン、食品メーカー、腸內(nèi)フローラ検査を手掛ける企業(yè)の3社が連攜して開(kāi)発した、個(gè)人の腸內(nèi)フローラを検査し、個(gè)人の腸內(nèi)フローラにあわせたグラノーラを定期購(gòu)買(mǎi)するサービスです。個(gè)人の腸內(nèi)フローラを知ったうえで、その腸內(nèi)細(xì)菌が利用しやすい成分をグラノーラとして摂取します。

「腸內(nèi)フローラは人によって違うので、同じものを食べても全員に同じ効果があるとは限りません。」

かねてからこのように主張してきた福田特任教授。腸內(nèi)フローラを知っているのが當(dāng)たり前の世界では「一般に腸に良いと言われているもの」ではなく、「科學(xué)的に私の腸に適したもの」を摂ることができるようになるわけです。構(gòu)想から8年、「腸內(nèi)デザイン?」の一歩手前の「層別化ヘルスケア」は身近なものになってきました。

病気ゼロ社會(huì)に向けた研究環(huán)境づくり

メタジェンでは2115年までに病気ゼロ社會(huì)を?qū)g現(xiàn)するというロードマップを持っていますが、その実現(xiàn)のためにはもっと多くの研究者が腸內(nèi)フローラの研究を進(jìn)め、より多くの研究成果が発表される必要があります。腸內(nèi)フローラ研究分野には、遺伝子、免疫、代謝、脳、バイオインフォマティクスなど、様々な分野の研究者が參入していますが、福田特任教授は、便のメタボローム解析は研究領(lǐng)域として十分に広まりきっていないと感じており、その理由の1つが標(biāo)準(zhǔn)的な分析技術(shù)?裝置が確立していないことにあると考えていました。腸內(nèi)フローラのメタゲノム解析はNGSが普及していることもあり、世界中で盛んに行われています。一方、「メタボローム解析」では分析機(jī)器のメーカーが変わると分析結(jié)果が変わったり、同じ裝置でも結(jié)果がばらついたりすることがあると言います。

これまで福田特任教授は、便中に含まれる腸內(nèi)フローラ由來(lái)の機(jī)能性代謝物質(zhì)の同定には一般的なメソッドを使ってきました。たとえば、CE/MSで使っていたメソッドは、細(xì)胞、組織、血液中の成分を分析するのに適したものでした。一方、研究が進(jìn)むにつれ、便中に含まれる機(jī)能性代謝物質(zhì)に関する知見(jiàn)が蓄積されてきました。短鎖脂肪酸や膽汁酸、アミノ酸代謝物質(zhì)がその例です。腸內(nèi)フローラから作られるこういった機(jī)能性代謝物質(zhì)を分析するのに最適化された技術(shù)を開(kāi)発したらよいのではないかと考えました。

福田特任教授のところには、日本中の研究者から、そして時(shí)には世界各國(guó)の研究者からも便が集まってきます。便中に含まれる機(jī)能性代謝物質(zhì)の知見(jiàn)が蓄積されており、多くのサンプルが集まる福田特任教授のチームが便中の代謝物質(zhì)に特化した分析方法を開(kāi)発するというのは、自然な流れでした。

メソッド開(kāi)発にあたって使用した分析裝置はアジレント製のGC/MSでした。揮発性の高い短鎖脂肪酸はGC/MSで分析しますが、膽汁酸はLC/MSで分析するのが一般的です。目的に応じて質(zhì)量分析計(jì)を使い分けているはずの福田特任教授が、なぜGC/MS のみで短鎖脂肪酸と膽汁酸を分析しようと考えたのでしょうか。それは、多くの研究機(jī)関や大學(xué)がシングル四重極GC/MSを持っており、GC/MSをベースにすれば、設(shè)備投資のハードルが下がると考えたからです。これにより、便のメタボローム解析を行う研究者が増加し、多岐にわたる知見(jiàn)が蓄積されていくことを期待しています。知見(jiàn)が増えるほど、それだけ人類(lèi)は恩恵を受けることができ、病気ゼロ社會(huì)の実現(xiàn)に近づきます。

福田特任教授はこう続けます。
「私は腸內(nèi)細(xì)菌の専門(mén)家ですが、分析化學(xué)の専門(mén)家ではありません。おそらく分析化學(xué)の専門(mén)家であれば、『短鎖脂肪酸と膽汁酸を同じ裝置で分析したい』とは言わないと思います。その分野の常識(shí)を知らないということは強(qiáng)みでもあります。私の場(chǎng)合、分析化學(xué)の専門(mén)家ほど詳しくは知らないからこそ、臆せずに、『短鎖脂肪酸と膽汁酸を同じ裝置で測(cè)れませんか？』と言えたのだと思いますし、腸內(nèi)細(xì)菌の研究にはそれが必要なんだろう、と周?chē)欷违幞螗些`に捉えてもらえたことで、実現(xiàn)に向けた議論がスタートしました?！?

この分析メソッドを開(kāi)発できたのは福田特任教授とそのチームメンバーの努力の賜物ですが、その裏にはアジレントのバックアップがありました。

福田特任教授のメタボローム研究を後押しするアジレント

福田特任教授は、メタボローム研究を進(jìn)めるにあたって、アジレントのサポートは欠かせないと言います。
「アジレントとの出會(huì)いが私のメタボローム研究を後押ししているのは間違いありません。短鎖脂肪酸と膽汁酸の同時(shí)定量法の分析メソッド開(kāi)発においても、アジレントのアプリケーションエンジニアには數(shù)年にわたってずっとサポートしてもらいました。短鎖脂肪酸と膽汁酸を同時(shí)に測(cè)るというのは大きなチャレンジでしたが、メタボローム研究者の先生方と腸內(nèi)環(huán)境研究者の私、そして質(zhì)量分析の専門(mén)家のアジレントのエンジニアのサポートがあって初めて実現(xiàn)できたことだと思います」

また、アジレントのアフターサポートも役立っていると言います。
「便のメタボローム解析を行うと、質(zhì)量分析計(jì)が汚れるため、メンテナンスにも気を遣う必要がありますが、（慶應(yīng)義塾大學(xué) 先端生命研究所や株式會(huì)社メタジェンの本社のある）山形県鶴岡市では何か問(wèn)題があればすぐにアジレントのサービスエンジニアに対応してもらえます。私自身は質(zhì)量分析計(jì)の専門(mén)家ではないので、トラブルがあると困ります。困ったときに相談できる相手がすぐ近くにいるというのは安心感につながりますし、非常に助かります。今後新たに裝置導(dǎo)入を検討する場(chǎng)合、アフターケアまで含めたトータルサポートで判斷すると思います?！?

「研究成果を社會(huì)実裝する」「研究成果を社會(huì)に発信する」―――これは、福田特任教授が何度も繰り返した言葉です。アジレントも同じ考え方を共有しており、 “Let’s bring great science to life” （科學(xué)の叡智を、生活と生命へ）というメッセージを発しています。アジレントでは、科學(xué)の叡智を社會(huì)に展開(kāi)できるよう、一丸となってお客様をサポートしています。

ウェルビーイングに資する腸內(nèi)デザイン?

福田特任教授は、「將來(lái)的には、各個(gè)人が求める機(jī)能にあわせて腸內(nèi)環(huán)境を変えていくようなサービスを社會(huì)実裝したい」と、未來(lái)像を示しています。一人ひとりが想い描く理想狀態(tài)、いわゆるウェルビーイングに資する腸內(nèi)環(huán)境の研究開(kāi)発を進(jìn)め、腸內(nèi)デザイン?で人間の機(jī)能向上を?qū)g現(xiàn)するサービスを?qū)g裝したいと言います。醫(yī)療はマイナスをゼロに戻し、ヘルスケアは現(xiàn)狀維持であるのに対し、ウェルビーイングは、さらに積極的に機(jī)能を高めていくというコンセプトです。

將來(lái)的にはどのような機(jī)能を向上させることができるようになるのでしょうか。一例として、福田特任教授のグループが2023年にScience Advances誌に発表した研究にそのヒントがあります。福田特任教授は「大學(xué)駅伝強(qiáng)豪校の強(qiáng)さの秘訣は腸內(nèi)細(xì)菌にある」という仮説を立てて、青山學(xué)院大學(xué)の長(zhǎng)距離ランナーの腸內(nèi)フローラを分析しました。その結(jié)果、ヒトの主要な腸內(nèi)細(xì)菌の1つであるBacteroides uniformisが腸內(nèi)で短鎖脂肪酸を産生することで持久力を向上させること、さらにはB. uniformisが栄養(yǎng)源として利用しやすい環(huán)狀オリゴ糖を摂取することで、一般の方の持久力も向上できることを臨床試験で証明しました。メタゲノム解析とメタボローム解析を組み合わせたメタボロゲノミクス?を基盤(pán)とした腸內(nèi)環(huán)境研究を四半世紀(jì)行うなかで、未だなお短鎖脂肪酸の新たな機(jī)能が見(jiàn)つかるのは、本研究分野が未開(kāi)の地であることの裏付けでしょう。

福田特任教授は、「腸內(nèi)デザイン?で一人ひとりの想いを葉えるために、まずは自分の腸內(nèi)フローラを知ることが當(dāng)たり前になる文化を形成したい」と、未來(lái)の姿を語(yǔ)っています。

この記事に掲載の製品はすべて試験研究用です。診斷目的には利用できません。

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